ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΣΥΝΗΘΩΝ ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΩΝ ΣΤΗΝ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΟΛΟΓΙΑ

ΗΩΣΙΝΟΦΙΛΙΚΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ ΤΟΥ ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΚΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ

-Ως ηωσινοφιλικά νοσήματα του γαστρεντερικού συστήματος (ΗΝΓΣ) ορίζονται διαταραχές που προσβάλλουν κυρίως το ΓΕΣ και χαρακτηρίζονται από φλεγμονή πλούσια σε ηωσινόφιλα κύτταρα, ενώ απουσιάζουν γνωστές αιτίες για ηωσινοφιλία (π.χ. φάρμακα, παρασίτωση, κακοήθεια). Σε αυτά συμπεριλαμβάνονται: ηωσινοφιλική οισοφαγίτιδα (ΗΟ), ηωσινοφιλική γαστρίτιδα (ΗΓ), ηωσινοφιλική εντερίτιδα (ΕΕ) και ηωσινοφιλική κολίτιδα (ΗΚ).

-Συνδυασμός γενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων προκαλεί τη νόσο. 10% περίπου των ασθενών με ΗΝΓΣ έχουν κάποιον στενό συγγενή με παρόμοιο νόσημα.

-Πολλές ενδείξεις υπάρχουν για αλλεργική αιτιολογία: 1. Αποκοκκίωση μαστοκυττάρων στους ιστούς, 2. 75% των ασθενών με ΗΝΓΣ είναι ατοπικοί, 3. Η σοβαρότητα της νόσου μπορεί να αναστραφεί με διατροφή ελεύθερη αλλεργιογόνων. 4. Η νόσος υποτροπιάζει με την επανεισαγωγή των υπεύθυνων τροφών.

Παρά το συχνό εύρημα IgE ειδικής για συγκεκριμένη τροφή σε αυτούς τους ασθενείς, η εμφάνιση αναφυλακτικών αντιδράσεων είναι σπάνια. Έτσι, οι ΗΝΓΣ έχουν χαρακτηριστικά που εμπίπτουν μεταξύ της IgE – μεσολαβούμενης τροφικής αλλεργίας και της και της κυτταρο- εξαρτώμενης υπερευαισθησίας.

-Οι ΗΝΓΣ συμβαίνουν τυπικά χωρίς την συνύπαρξη ηωσινοφιλίας στο περιφερικό αίμα (>50% των περιπτώσεων), γεγονός που δείχνει την ύπαρξη ενός ειδικού μηχανισμού για το ΓΕΣ που ρυθμίζει τα επίπεδα των ηωσινόφιλων. Πράγματι, έχει αποδειχθεί η σημασία της οδού της ηωταξίνης.

Υπάρχουν όμως μερικοί ασθενείς με ΗΝΓΣ (τυπικά αυτοί με ΗΓ) που παρουσιάζουν σημαντική αύξηση του αριθμού των ηωσινόφιλων στο περιφερικό αίμα, σε βαθμό που να πληρούν τα κριτήρια του υπερηωσινοφιλικού συνδρόμου (ΥΗΣ). Το ΥΗΣ χαρακτηρίζεται από περιφερική ηωσινοφιλία (>1500 κκχ), προσβολή τελικών οργάνων και απουσία γνωστής νοσου που προκαλεί την ηωσινοφιλία.
Αξιοσημείωτο είναι πως, αν και το ΥΗΣ προσβάλλει το ΓΕΣ, τα άλλα τελικά όργανα που προσβάλλονται σε αυτό (καρδιά, δέρμα), συνήθως δεν προσβάλλονται στα ΗΝΓΣ.

Causes of GI Eosinophilia

  1. GERD
  2. Eosinophilic GI disorders
    1.  Eosinophilic esophagitis
      1. Connective tissue disease-associated eosinophilic esophagitis
      2. Familial eosinophilic esophagitis
    2. Eosinophilic gastritis
    3. Eosinophilic enteritis
    4. Eosinophilic gastroenteritis
  3. Infections
    1. Schistosomiasis
    2. Anisakiasis
    3. GI basidiobolomycosis
    4. Toxocariasis
  4. Celiac disease
  5. Hypereosinophilic syndrome
  6. Drug hypersensitivity response
  7. IBD
  8. Transplant-associated eosinophilic enteritis
  9. Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis
  10. Toxic injury
  11. Graft-versus-host disease

ΗΩΣΙΝΟΦΙΛΙΚΗ ΟΙΣΟΦΑΓΙΤΙΔΑ
-Ο οισοφάγος, φυσιολογικά, δεν έχει ηωσινόφιλα, επομένως, η παρουσία τους εκεί είναι παθολογική.
Νοσήματα που συνοδεύονται από ηωσινοφιλική διήθηση του οισοφάγου είναι: EoE, eosinophilic gastroenteritis, GERD, parasitic and fungal infections, IBD, HES, esophageal leiomyomatosis, myeloproliferative disorders, carcinomatosis, polyarteritis, allergic vasculitis, collagen vascular diseases (e.g., scleroderma), pemphigus vegetans, and drug injury.

-Οι ηωσινοφιλικές διαταραχές του οισοφάγου ταξινομούνται σε πρωτοπαθείς και δευτεροπαθείς.

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ: Αν και δεν είναι εντελώς σαφής, φαίνεται πως η τροφική αλλεργία συμβάλλει σημαντικά. Οι περισσότεροι ασθενείς έχουν ενδείξεις ευαισθησίας σε τροφικά αλλεργιογόνα κατά τις σχετικές δοκιμασίες.
Φαίνεται πως υπάρχει ισχυρή συσχέτιση μεταξύ ατοπίας και ΗΟ. Οι ασθενείς αναφέρουν εποχιακές διακυμάνσεις της βαρύτητας των συμπτωμάτων.
Στους ασθενείς με ΗΟ έχει βρεθεί αυξημένη έκφραση της ηωταξίνης – 3 , τα επίπεδα της οποίας συμβαδίζουν με την σοβαρότητα της νόσου.

ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΚΑΙ ΔΙΑΓΝΩΣΗ: Η ΗΟ είναι μια χρόνια νόσος – προκαλούμενη από την ανοσολογική αντίδραση του οργανισμού σε αντιγόνο – που κλινικά χαρακτηρίζεται από συμπτώματα δυσλειτουργίας του οισοφάγου και ιστολογικά από φλεγμονή στην οποία επικρατούν τα ηωσινόφιλα.
Για την διάγνωση της ΗΟ απαιτείται η παρουσία 15 ηωσινόφιλων ανά οπτικό πεδίο μετά από επαρκή θεραπεία με ΑΑΠ. Ουσιαστικά, πρόκειται για οισοφαγική ηωσινοφιλία που δεν ανταποκρίνεται στην αγωγή με ΑΑΠ (αν και τώρα αναγνωρίζεται υποομάδα ασθενών με συμπτώματα ΗΟ, που δεν έχουν ΓΟΠΝ και ανταποκρίνονται στους ΑΑΠ).
Τα συμπτώματα της ΗΟ στου ενήλικες είναι: δυσφαγία, πόνος στο θώρακα, ενσφήνωση βλωμού, πόνος στην άνω κοιλία.
Η διερεύνηση της ΗΟ περιλαμβάνει: 1. Εκτεταμένο έλεγχο για τροφικά αλλεργιογόνα, είτε με δερματικές δοκιμασίες, είτε μέσω της μέτρησης της ειδικής για συγκεκριμένο αλλεργιογόνο IgE. 2. Αποκλεισμό της ΓΟΠΝ και άλλων αιτίων οισοφαγικής ηωσινοφιλίας.

Η διάγνωση τίθεται με ενδοσκόπηση και βιοψία οισοφάγου (>15 ηωσινόφιλα α.ο.π.). Στον παρακάτω πίνακα αναφέρονται τα χαρακτηριστικά της ΗΟ συγκριτικά με αυτά της ΓΟΠΝ:

Features
GERD
EoE
Clinical
Features
GERD
EoE
Prevalence
≈1 : 10
≈1 : 1000
Prevalence of atopy
Normal
Very high
Prevalence of food sensitization
Normal
Very high
Gender preference
None
Male
Abdominal pain and vomiting
Common
Common
Food impaction
Uncommon
Common
Investigative Findings
pH probe/impedance study
Abnormal
Normal
Endoscopic furrowing
Occasional
Very common
Histopathology/Pathogenesis
Involvement of proximal esophagusy
No
Yes
Involvement of distal esophagus
Yes
Yes
Epithelial hyperplasia
Increased
Severely increased
Eosinophil levels in mucosa
0-7/HPF
>15/HPF
Elevated eotaxin-3 level
No
Yes
Treatment
H2RAs
Helpful
Not helpful
pPPIs
Helpful
Sometimes helpful (but eosinophil levels remain
>15/HPF)
Glucocorticoids
Not helpful
Helpful
Specific food antigen elimination
Not helpful
          Sometimes helpful
Elemental diet
helpful

 

 

ΘΕΡΑΠΕΙΑ:

-Δίαιτα: Συχνά βελτιώνει τα συμπτώματα και μειώνει τον αριθμό των ηωσινόφιλων στις βιοψίες. Μια δοκιμή αποφυγής συγκεκριμένων τροφικών αλλεργιογόνων συχνά είναι αποτελεσματική.

-Στοιχειακή δίαιτα (elimination diet – φόρμουλα βασισμένη σε αμινοξέα) ή αποφυγή των πιο συνήθων τροφικών αλλεργιογόνων (six food elimination diet, SFED – γάλα αγελάδας, σόγια, αυγά, φιστίκια, καρποί δέντρων, θαλασσινά): εφαρμόζεται όταν η προηγούμενη προσέγγιση δεν είναι πρακτικά εφαρμόσιμη ή ο ασθενής εμφανίζει ευαισθησία σε πολλά αλλεργιογόνα.

-Η στοιχειακή δίαιτα δείχνει να υπερτερεί των άλλων, ενίοτε όμως χρειάζεται η τοποθέτηση γαστροστομίας για να χορηγηθούν επαρκείς θερμίδες στον ασθενή. Οι άλλες δυο προσεγγίσεις δείχνουν να έχουν παρόμοια αποτελεσματικότητα.

-Τα πιο συχνά τροφικά αλλεργιογόνα είναι: σιτάρι (60%), γάλα (50%), σόγια (10%), ξηροί καρποί (10%), αυγά (5%). Κατά την επαναχορήγηση των τροφών, αυτές χορηγούνται με την εξής σειρά: θαλασσινά, αυγά, ξηροί καρποί/σόγια, γάλα, σιτάρι.

-Γλυκοκορτικοειδή (συστηματικά ή τοπικά): έχουν χρησιμοποιηθεί στην ΗΟ με ικανοποιητικά αποτελέσματα. Συστηματικά χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των εξάρσεων, ενώ τοπικά για τον μακροχρόνιο έλεγχο της νόσου.

Τοπικά χρησιμοποιούνται η φλουτικαζόνη και η βουδεσονίδη, με πολύ καλά αποτελέσματα σε μακροχρόνια χρήση. Δεν προκαλούν σημαντική τοξικότητα, αλλά ενδέχεται οι ασθενείς να αναπτύξουν μυκητιασική οισοφαγίτιδα (αντιμετωπιζόμενη με αντιμυκητιασικά φάρμακα).

Επιπλέον, ακόμη και επί απουσίας ΓΟΠΝ, η εξουδετέρωση της γαστρικής οξύτητας μπορεί να βελτιώσει τα συμπτώματα και την ιστολογική εικόνα.

ΠΡΟΓΝΩΣΗ:

-Η ΗΟ χρειάζεται παρατεταμένη θεραπεία, όπως και το αλλεργικό άσθμα.

-Φαίνεται πως η χρόνια ΗΟ, χωρίς θεραπεία, μπορεί να οδηγήσει σε ουλοποίηση και δυσλειτουργία του οισοφάγου. Επιπλοκές της ΗΟ είναι: ενσφήνωση βλωμού, στένωση οισοφάγου, διάτρηση οισοφάγου.

-Η στένωση του οισοφάγου αντιμετωπίζεται με διαστολή, η οποία πρέπει να γίνεται πιο συντηρητικά από ότι σε άλλες καλοήθεις παθήσεις του οισοφάγου.

-Οι ασθενείς με ΗΟ διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης και άλλων μορφών ΗΝΓΣ.

 

ΗΩΣΙΝΟΦΙΛΙΚΗ ΓΑΣΤΡΙΤΙΔΑ, ΕΝΤΕΡΙΤΙΔΑ και ΓΑΣΤΡΕΝΤΕΡΙΤΙΔΑ

-Στο στόμαχο και στο έντερο υπάρχουν κάποια βασικά επίπεδα ηωσινοφίλων. Έτσι, η διάγνωση της ηωσινοφιλικής νόσου είναι πιο περίπλοκη από την διάγνωση της ΗΟ.

-Η ΗΓ, η ΗΕ και η ΗΓΕ χαρακτηρίζονται από εκλεκτική διήθηση από ηωσινόφιλα του βλεννογόνου του στομάχου και/ή του λεπτού εντέρου, με ποικίλλουσα συμμετοχή του οισοφάγου και του παχέος εντερου.
          Δευτεροπαθή αίτια γαστρικής ηωσινοφιλίας είναι: παρασιτικές και βακτηριακές λοιμώξεις (Hp), ΙΦΝΕ, ΥΗΣ, μυελοϋπερπλαστικά νοσήματα, πολυαρτηριίτιδα, αλλεργική αγγειίτιδα, σκληρόδερμα, φαρμακευτική βλάβη, φαρμακευτική υπερευαισθησία.

-Η ΗΓΕ διακρίνεται σε πρωτοπαθή (ιδιοπαθή ή αλλεργική γαστρεντεροπάθεια) και σε δευτεροπαθή.
          Η πρωτοπαθής ΗΓΕ περιλαμβάνει 3 τύπους (βλεννογόνια, μυική, ορογόνο), ανάλογα με το επίπεδο της ιστολογικής προσβολής. Οι ενδοσκοπικές βιοψίες είναι αρνητικές επί προσβολής της μυικής ή της ορογόνου στιβάδας.

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ:

-Αν και πρόκειται για ιδιοπαθείς νόσους, έχει προταθεί ένας αλλεργικός μηχανισμός τουλάχιστον για μια υποομάδα ασθενών. Πράγματι, έχουν ανιχνευτεί αυξημένα επίπεδα ολικής IgE και IgE – ειδικής για συγκεκριμένες τροφές. Υπάρχουν όμως ασθενείς με προέχουσα ηωσινοφιλία στην ιστολογική, όπως στις περιπτώσεις που προκαλούνται από τροφές, οι οποίοι όμως έχουν αρνητικές δερματικές δοκιμασίες και απούσες τις ειδικές IgE.

Οι περισσότεροι ασθενείς με ΗΝΓΣ έχουν θετικές δερματικές δοκιμασίες σε μια πλειάδα τροφικών αντιγόνων, αλλά δεν έχουν τυπικές αναφυλακτικές αντιδράσεις. Περιφερική ηωσινοφιλία μπορεί να μην έχει >20% των ασθενών, αλλά ως 50% αυτών με βλεννογονική μορφή της νόσου έχουν ιστορικό αλλεργίας ή δυσανεξίας σε τροφή.

-Η IgA ανεπάρκεια έχει συσχετιστεί με την ΗΓΕ.

ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ – ΔΙΑΓΝΩΣΗ:

-Η ΗΓ, η ΗΕ και η ΗΓΕ παρουσιάζονται με συμπτώματα σχετιζόμενα με την περιοχή που προσβάλλεται και τον βαθμό προσβολής αυτής.

-Ο βλεννογονικός τύπος της ΗΓΕ χαρακτηρίζεται από έμετους, κοιλιακό άλγος που μπορεί να μιμηθεί ακόμη και οξεία σκωληκοειδίτιδα, απώλεια αίματος με τις κενώσεις, σιδηροπενικη αναιμία, δυσαπορρόφηση, εντεροπάθεια με απώλεια πρωτεϊνης και περιορισμένη ανάπτυξη.

-Ο μυικός τύπος προκαλεί πάχυνση του εντερικού τοιχώματος που μπορεί να οδηγήσει σε συμπτώματα απόφραξης του ΓΕΣ και πυλωρικής στένωσης.

-Ο ορογονικός τύπος εμφανίζεται σε μειονότητα των ασθενών και χαρακτηρίζεται από εξιδρωματικό ασκίτη και τις υψηλότερες τιμές ηωσινοφίλων στο περιφερικό αίμα συγκριτικά με τους άλλους τύπους.

-Η αξιολόγηση των ΗΝΓΣ ξεκινά με ένα αναλυτικό ιστορικό και φυσική εξέταση του ασθενούς που ακολουθείται από διαγνωστικές εξετάσεις:

 

Diagnostic Workup for Eosinophilic GI Disorders (EGID)

All Patients

  1. Complete blood count and differential
  2. Total IgE level
  3. Erythrocyte sedimentation rate
  4. Skin prick testing
  5. Infection workup (stool or colonic aspirate analysis)
  6. Upper and lower GI endoscopy with biopsies
  7. (pH probe impedance study, skin patch testing, tests for specific IgE)

Patients with Hypereosinophilia

  1. Bone marrow analysis
  2. Serum tryptase
  3. Serum vitamin B12
  4. Echocardiogram
  5. Genetic analysis for FIP1L1-PDGFRA fusion gene
  6. (Biopsy of any other potentially involved tissue)

 

          Ο έλεγχος για εντερική παρασίτωση (σε δείγμα κοπράνων, σε αναρροφούμενο υγρό δια της κολοσκόπησης ή με ειδικά αντισώματα) πρέπει να γίνεται, κυρίως σε ασθενείς υψηλού κινδύνου (π.χ. ταξίδι στο εξωτερικό, ζουν σε φάρμα, πίνουν νερό από πηγές). Πριν την χορήγηση συστηματικής ανοσοκαταστολής για ΗΝΓΣ πρέπει να αποκλείεται η λοίμωξη από Strongyloides stercoralis διότι στα πλαισία αυτά μπορεί να γίνει απειλητική για την ζωή.

Η μέτρηση των επιπέδων της IgE έχει σημασία για την ταξινόμηση των ασθενών με ατοπικούς τύπους ΗΝΓΣ ή συνηγορεί προς περαιτέρω έλεγχο για λανθάνουσα παρασιτική λοίμωξη.

Οι δερματικές δοκιμασίες βοηθούν για την αναγνώριση της ευαισθησίας σε συγκεκριμένα αλλεργιογόνα. Ασθενείς με ατοπικούς
τύπους ΗΝΓΣ έχουν IgE ευαισθητοποίηση σε 14 διαφορετικές τροφές κατά μ.ο.

-Δεν υπάρχουν standards για την διάγνωση της ΗΓ, ΗΕ και ΗΓΕ. Μερικά ευρήματα που υποστηρίζουν την διάγνωση είναι: η παρουσία αυξημένων ηωσινόφιλων στις γαστρεντερικές βιοψίες (σε σύγκριση με τα φυσιολογικά επίπεδα, διήθηση των εντερικών κρυπτών και των γαστρικών αδένων από ηωσινόφιλα, αποκλεισμός άλλων αιτίων ηωσινοφιλίας των ιστών (π.χ. λοιμώξεις, ΙΦΝΕ).

Περισσότερα από 30 ηωσινόφιλα α.ο.π. σε τουλάχιστον 5 ο.π. μπορούν να διαχωρίσουν την ΗΓ από το φυσιολογικό γαστρικό βλεννογόνο. Οι ασθενείς με ΗΓ μπορεί να έχουν μικροοζίδια (και/ή πολυποδίαση) στην ενδοσκόπηση. Οι βλάβες αυτές αποτελούν αθροίσεις λεμφοκυττάρων και ηωσινοφίλων.

Στο λεπτό έντερο των ασθενών αυτών υπάρχει εξωκυττάρια εναπόθεση συστατικών των ηωσινοφιλικών κοκκίων, επομένως ανιχνεύονται  ανοσοϊστοχημικά αυξημένες MBP και ECP.

 

ΘΕΡΑΠΕΙΑ:

-Η αποφυγή συγκεκριμένων τροφών με βάση τις δερματικές δοκιμασίες ή τις αυξημένες τιμές της ειδικής για τροφές IgE έχει ποικίλα αποτελέσματα. Η στοιχειακή δίαιτα με αμινοξέα οδηγεί σε πλήρη υποχώρηση της νόσου.

-Όταν έχει επιτευχθεί η ύφεση της νόσου μέσω της δίαιτας, γίνεται βραδεία επανεισαγωγή των τροφών (ανά διαστήματα 3 εβδομάδων για κάθε ομάδα τροφών) και ενδοσκοπικός έλεγχος ανά 3 μήνες για να διαπιστώσουμε αν η νόσος παραμένει σε ύφεση.

-Φαρμακευτικώς, έχουν αναφερθεί περιστατικά με ΗΓΕ που τέθηκαν σε μακροχρόνια ύφεση με Montelukast.

-Η προτεινόμενη προσέγγιση είναι η εξής: Αρχικά συστήνεται αποφυγή συγκεκριμένων τροφών βασισμένη σε δερματικές δοκιμασίες ή στην ειδική γα συγκεκριμένες τροφές IgE. Αν δεν βρεθεί ευαισθησία ή αν δεν είναι εφικτή η αποφυγή των τροφών, χορηγείται στοιχειακή δίαιτα.

-Η αντιμετώπιση των ΗΝΓΣ, εκτός από την στοιχειακή δίαιτα, συμπεριλαμβάνει ακόμη τα ακόλουθα: συστηματικά και τοπικά γλυκοκορτικοειδή, θεραπεία με μη-γλυκοκορτικοειδή, αντιμετώπιση των επιπλοκών των ΗΝΓΣ (π.χ. σιδηροπενική αναιμία) και αντιμετώπιση της τοξικότητας της θεραπείας.

Τα αντιφλεγμονώδη φάρμακα είναι η κύρια θεραπεία αν η δίαιτα δεν είναι εφικτή ή αποτύχει. Για συστηματικά γλυκοκορτικοειδή, μια θεραπεία 2-6 εβδομάδων με σχετικά χαμηλές δόσεις φαίνεται να δουλεύει καλύτερα από μια 7-ήμερη με μεγάλες δόσεις. Υπάρχουν αρκετές μορφές τοπικών γλυκοκορτικοειδών σχεδιασμένες να αποδίδουν το φάρμακο σε συγκεκριμένα τμήματα του ΓΕΣ (π.χ. βουδεσονίδη, για τον τελικό ειλεό και το εγγύς κόλον). Σε σοβαρές περιπτώσεις, κορτικοανθεκτικές ή κορτικοεξαρτώμενες, οι εναλλακτικές λύσεις είναι IV σίτιση ή ανοσοκαταστολή με ΑΖΑ/6-MP.

Επιπρόσθετα, ακόμη και αν δεν υπάρχει ΓΟΠΝ, η εξουδετέρωση της γαστρικής οξύτητας με ΑΑΠ μπορεί να βελτιώσει τα συμπτώματα και την ιστολογική εικόνα οισοφάγου και στομάχου.

 

ΠΡΟΓΝΩΣΗ:
-Η φυσική ιστορία της νόσου δεν είναι καλά γνωστή. Παρουσιάζει χρονίως υφέσεις και εξάρσεις. Σε ασθενείς με νόσο προκαλούμενη σαφώς από τροφικό αντιγόνο, παθολογικά επίπεδα της κυκλοφορούσας IgE και των ηωσινοφίλων, συχνά χρησιμεύουν ως δείκτες προσβολής των ιστών. Επειδή αυτές οι νόσοι μπορεί να είναι εκδήλωση μια άλλης πρωτοπαθούς νόσου, συνιστάται ο έλεγχος ρουτίνας του καρδιοαναπνευστικού συστήματος για ηωσινοφιλική προσβολή. Όταν η νόσος παρουσιάζεται στη βρεφική ηλικία και μπορεί να αναγνωριστεί ότι οφείλεται σε συγκεκριμένη τροφή, υπάρχει μεγάλη πιθανότητα να υποχωρήσει ως την όψιμη παιδική ηλικία.